Восточноевропейская Овчарка Гордость России

Советую прочитать эту статью, она длинная и нудная, но полезная..
Иммуномодуляторы в ветеринарной практике: применение и противоречия
А. В. Санин, А. Н. Наровлянский, С. В. Ожерелков, А. В. Пронин, В. Ю. Санина, ГУ НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Н. Ф. Гамалеи РАМН, г. Москва

Иммуномодуляторы (ИМД) начали входить в ветеринарную практику примерно 20 лет назад, причем преимущественно – в нашей стране. И уже в этом кроется противоречие. Дело в том, что на Западе (Франция, США и др.), где были впервые начаты исследования препаратов с иммуномодулирующей активностью (их последовательно называли иммуномодификаторами, иммуностимуляторами, неспецифическими модуляторами иммунологической реактивности, иммунокорректорами и т. д., пока, в конце концов, не утвердился термин «иммуномодулятор»), в итоге на широкое применение ИМД так и не решились.

Одним из немногих исключений стала разве что вакцина BCG. Напротив, в странах постсоветского пространства ИМД используют практически без ограничений. Это, конечно, две крайности. Причин настороженного отношения к ИМД в западных странах несколько. В первую очередь, оно связано с побочными реакциями, возникавшими после применения ряда обезболивающих средств и препаратов для поддержки иммунной системы. В результате некоторым компаниям-производителям пришлось столкнуться с внушительными исками. Умудренные горьким опытом врачи в дальнейшем без серьезного изучения иммунологического статуса и получения развернутой иммунограммы назначать ИМД уже не решались, а на исследования и анализы уходило драгоценное время. Итог: в США и Западной Европе большинство ИМД теперь назначают не как лечебные препараты, а как биологически активные добавки (БАДы). В России ситуация полностью противоположная — на нашем рынке позиционируется огромное количество ИМД. Во многом это своеобразная дань моде, поскольку стоит только появиться новому ИМД, на «раскрутку» которого тратятся неимоверные средства, и отдельные врачи начинают назначать его едва ли не при любой патологии. При этом, как правило, не учитывают, что под видом «иммуномодулятора» нередко фигурируют обычные пищевые добавки, а также сомнительные по своей эффективности природные продукты, зачастую вовсе не обладающие иммуномодулирующей активностью. Порой, например, свойства ИМД незаслуженно приписывают обычным белково-витаминным смесям или, например, гуминовым и иным кислотам, которым более свойственна антиоксидантная активность. Особенно грешат этим некоторые зарубежные производители, вытесняя таким образом с российского рынка добротные, проверенные временем отечественные препараты. Раскрученные недобросовестными рекламодателями, отдельные БАДы позиционируются на ветеринарном фармацевтическом рынке как лечебные средства, хотя порой даже не проходили контролируемые испытания. Учитывая очевидную небезопасность данной ситуации, одна из насущных задач отечественной ветеринарии состоит в том, чтобы повышать число грамотных специалистов, которые должны не только разбираться в ИМД и корректно их назначать, но и проводить «ликбез» среди практикующих ветеринарных врачей о пользе или, наоборот, вреде, который могут нанести ИМД при некорректном применении. Ведь известно немало случаев, когда назначение ИМД вслепую, без изучения иммунологического статуса и точек приложения в иммунной системе, приводило к обострению заболевания, или, например, при герпесе – к учащению рецидивов. К такому же итогу закономерно приводит назначение под видом ИМД некоторых разрекламированных БАДов. А ведь настоящие ИМД – это совсем другая группа препаратов, которые непосредственно воздействуют на вполне определенные звенья иммунной системы.

Что же такое ИМД? Это лекарственные средства различного происхождения, оказывающие разнонаправленное действие на иммунную систему в зависимости от ее исходного состояния. В настоящее время ИМД называют вещества, способные позитивно или негативно модулировать иммунореактивность организма и повышать его естественную резистентность — способность противостоять той или иной инфекции или инвазии. Изменение иммунореактивности в ответ на введение ИМД зависит от множества факторов (химическая структура ИМД, доза, способ и схема введения, состояние организма и т. д.). К сожалению, не все врачи понимают, что практически любой ИМД имеет предельно допустимую дозу, превысив которую, можно вместо ожидаемой стимуляции иммунного ответа получить иммуносупрессию. Важно также знать, на какое звено в системе иммунитета направлено действие ИМД и какой препарат нужно использовать при лечении конкретной патологии. Показанием для применения ИМД служит любая иммунологическая недостаточность, вызванная острой или хронической инфекцией, стрессом, антибиотико- или медикаментозной терапией, антигельминтиками и т. д. Поскольку инфекционные заболевания практически всегда сопровождаются иммуносупрессией, актуальным представляется научно обоснованный подход к выбору тех ИМД, которые способны повышать естественную резистентность организма за счет стимуляции функциональной активности фагоцитирующих и антигенпрезентирующих клеток, выработки антител, усиления цитотоксической активности лимфоцитов и естественных киллерных клеток, индукции синтеза интерферона и других цитокинов. ИМД можно применять при лечении иммунодефицитных состояний, вызванных бактериальными и вирусными инфекциями, паразитарными инвазиями, а также для профилактики инфекционных заболеваний. При этом следует учитывать, что некоторым ИМД также присущи антивирусные, адаптогенные, детоксицирующие и антиоксидантные свойства (см. ниже).
ИМД классифицируют в зависимости от их состава, происхождения (например, экзогенные и эндогенные, природные, синтетические, комплексные и т. д.), мишеней приложения и механизма действия (3, 17, 19). В таблице 1 приведена информация о составе и биологической активности ИМД, наиболее широко используемых в ветеринарной практике. Это препараты природного происхождения – гамапрен (морапренилфосфат), достим, нуклеинат натрия (чаще – в составе гамавита), риботан, сальмозан и фоспренил; синтетические — анандин, гала-вет, гликопин, иммунофан, камедон, максидин и ронколейкин; комплексные – гамавит, мастим-OL и кинорон.

Применение ИМД при вирусных инфекциях
Поскольку вирусные инфекции практически всегда сопровождаются иммуносупрессией, актуальны поиск и применение тех ИМД, которые способны не только повышать естественную резистентность организма, но и оказывать прямой противовирусный эффект. Такие препараты, как фоспренил и гамапрен, сочетающие в себе свойства ИМД и антивирусного средства, можно рекомендовать для лечения и профилактики вирусных инфекций, сопровождающихся иммунодефицитным состоянием.
Благоприятный исход любой вирусной инфекции непосредственно зависит от ранней стимуляции синтеза цитокинов, обеспечивающих формирование как клеточного, так и гуморального иммунного ответа (5). Так, в течение первых двух суток клинически выраженного заболевания показано применение ИМД, стимулирующих продукцию интерферона (ИФН), а также способных восстановить подавленные вирусами ранние цитокиновые реакции. Наоборот, на поздних стадиях вирусного заболевания избыточная стимуляция цитокинов может привести к развитию целого ряда иммунопатологических реакций и значительно ухудшить состояние организма, и даже вызвать шок и смерть. В таких случаях наиболее эффективно применение препаратов, непосредственно воздействующих на размножение вирусов в клетках-мишенях (например, фоспренил и гамапрен) или обладающих системным воздействием (фоспренил).
Таким образом, в инкубационном периоде и в первые 1-2 дня клинической стадии вирусного заболевания целесообразно назначать ИМД, стимулирующие продукцию ИФН, а также других факторов естественной резистентности организма (например, ИЛ-12, ФНО, ИЛ-1). Объективным критерием эффективности указанных ИМД может служить восстановление выработки ранних цитокинов, синтез которых подавлен вирусами (6). Так, фоспренил после введения в организм при вирусной инфекции стимулирует раннюю продукцию ИФ-γ, ФНОα и ИЛ-6 и ИЛ-12 в сыворотке (12, 13), что является одним из ключевых механизмов противовирусной активности препарата. Вирусы обладают способностью нарушать сбалансированное развитие Th1/Th2 иммунного ответа, а фоспренил способен восстанавливать этот необходимый баланс благодаря стимуляции продукции ключевых цитокинов, обеспечивающих сбалансированное формирование Th1 (ИЛ-12, ИФ-γ) и Th2 (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6) иммунного ответа при вирусном инфекционном процессе (13, 15).
При лечении тяжелых инфекций следует отдавать предпочтение ИМД природного происхождения. В настоящее время чаще рекомендуют применять индукторы ИФН — интерфероногены, а не препараты самих ИФН, в том числе рекомбинантные. Это связано с тем, что, во-первых, экзогенный ИФН после введения в организм способен подавить синтез эндогенного ИФН по принципу механизма обратной связи и вызвать дисбаланс в системе ИФН. Во-вторых, рекомбинантные ИФН антигенны и быстро инактивируются. Напротив, индукторы ИФН (максидин, фоспренил, достим, риботан, камедон, сальмозан и др.) стимулируют синтез эндогенного ИФН, а также, в большинстве случаев, запускают синтез и продукцию других цитокинов именно Th1 ряда. Кроме того, в раннем противовирусном процессе активно участвуют неспецифические естественные киллеры (ЕКК). Эти клетки после активации и пролиферации синтезируют и секретируют провоспалительные цитокины, которые запускают каскад сигналов, способствующих прерыванию цикла репродукции вируса в инфицированной клетке. При лечении вирусных инфекций целесообразно применение ИМД, стимулирующих ЕКК — фоспренил, максидин, ронколейкин (его активность закономерно возрастает в сочетании с фоспренилом). К сожалению, из ветеринарной практики изъят очень эффективный ИМД — циклоферон, который способен индуцировать секрецию ИФН всех типов. Напротив, следует приветствовать, что ветеринарные специалисты практически перестали использовать в качестве ИМД левамизол (декарис), который не только довольно токсичен, но также (при применении в малых дозах) избирательно стимулирует супрессорные (регуляторные) Т-клетки (4).
ИМД на основе цитокинов (в том числе рекомбинантных) при введении в организм способны восполнить дефицит растворимых иммунорегуляторных факторов. С другой стороны, необоснованное назначение подобных препаратов может привести к дисбалансу в иммунной системе за счет блокирования синтеза гомологичных эндогенных молекул по принципу механизма обратной связи. Большое значение имеет сочетание ИМД на основе рекомбинантных цитокинов с другими препаратами. Эффективность ронколейкина (рекомбинантного ИЛ-2) возрастает, если перед его введением в организм повысить уровень экспрессии соответствующих рецепторов с помощью препаратов, усиливающих секрецию ИЛ-1. Это подтверждено на практике в экспериментах по комплексному применению ронколейкина с фоспренилом или с гамавитом — эти ИМД существенно повышают активность ронколейкина.
Следует остановиться на возможности сочетанного применения ИМД, различающихся между собой по спектру воздействия на лимфоидные клетки-мишени. В частности, сочетание достима или сальмозана (более активно воздействующих на В-клетки, чем на Т-клетки) с противовирусными ИМД (например, с фоспренилом или гамапреном) может, при своевременно начатом лечении, предотвратить развитие вторичных инфекций и, следовательно, снизить потребность в антибиотикотерапии. В серии экспериментальных исследований на модели острой клинически выраженной инфекции, вызываемой вирусом клещевого энцефалита (ВКЭ) у мышей, был выявлен эффект взаимного усиления активности ФП и максидина (12). В результате одновременного совместного введения мышам этих двух ИМД протективный эффект возрастал в 2-2,5 раза, по сравнению с эффектом от введения какого-либо одного препарата. Эти данные легли в основу клинических испытаний при лечении собак с диагнозом чума плотоядных и кошек с диагнозом панлейкопения. При тяжелом течении чумы плотоядных, а также при вирусных инфекциях кошек сочетанное применение ФП и максидина дает положительный эффект: оба препарата, обладая различными механизмами противовирусного действия, дополняют друг друга; их совместное применение уменьшает сроки лечения и предотвращает рецидивы заболевания, а также позволяет более чем вдвое снизить разовые дозы препаратов (21).
Вместе с тем, существует немало ситуаций, при которых ИМД противопоказаны. В частности, введение ликопида (гликопина) мышам приводит к активации инфекционного процесса, вызванного вирусом Лангат. Этот эффект, по-видимому, связан с вызванным ИМД ростом популяции макрофагальных клеток-мишеней, в которых размножается вирус (2). Поэтому при чуме плотоядных в первую очередь рекомендуют ИМД, способные непосредственно воздействовать на возбудителя. При острой нервной форме чумы, когда вирус, размножаясь в нейронах и глиальных клетках, вызывает демиелинизацию, многие ветврачи назначают глюкокортикоидные гормоны, поскольку применение на этой стадии болезни иммуностимуляторов (Т-активина и др.) способно убить собаку за 1-2 дня (1). Например, ИФНγ способствует повреждению нервных клеток, активируя цитотоксические Т-лимфоциты. Поэтому достим и другие ИМД, повышающие синтез ИФНγ, противопоказаны при нервной формы чумы собак, в результате их применения может ускориться развитие болезни и обостриться ее течение. Противопоказан на нервной стадии чумы плотоядных и мастим. Напротив, мастим-OL, действующий на В-клетки, эффективен при нервной форме чумы у собак. На этой стадии можно также применять ИМД, обладающие сильным системным действием. Фоспренил дает хороший терапевтический эффект при введении в ликвор собакам, больным нервной формой чумы.
Полученные экспериментальные данные научно обосновывают применение ИМД на различных стадиях инфекционного вирусного процесса. При этом показано, что фоспренил — ИМД комплексного действия — может использоваться не только на ранних, но и на более поздних клинически выраженных этапах вирусной инфекции, так как он обладает прямым противовирусным действием и способностью нарушать жизненный цикл вирионов в клетках. В отличие от большинства других противовирусных препаратов, нарушающих определенные этапы репликации вирусов, механизм действия фоспренила включает как непосредственное воздействие на вирусы, так и нарушение репликации вирусов опосредованно, через изменение метаболизма инфицированной клетки, и, наконец — системное действие.

Применение ИМД при бактериальных инфекциях
В литературе давно утвердилось мнение о том, что инфекционные болезни являются моноэтиологичными заболеваниями. Однако на практике вирусные заболевания у мелких домашних животных редко протекают в виде моноинфекции. Как правило, на фоне уже имеющегося иммунодефицита, сопровождающего вирусную инфекцию, развиваются вторичные (секундарные) инфекции, которые тоже нередко полиэтиологичны. Помимо состояния иммунной системы хозяина, большое значение в развитии секундарных инфекций отводят биологическим свойствам и активности возбудителей, а также внешним стрессорным факторам. Так, респираторные вирусы повышают восприимчивость слизистых оболочек дыхательных путей к стафилококкам, стрептококкам и другим микроорганизмам, энтеровирусы оказывают аналогичное действие на чувствительность кишечного тракта к сальмонеллам и шигеллам. Впрочем, у мелких домашних животных встречаются и чисто бактериальные инфекции.
При последних хорошо зарекомендовало себя подключение к комплексной схеме лечения сальмозана — ИМД бактериального происхождения. Сальмозан, полученный и всесторонне исследованный в НИИЭМ имени Р. Ф. Гамалеи РАМН, представляет собой очищенный полисахарид из О-антигена брюшнотифозных бактерий. Препарат повышает образование антител, фагоцитарную активность лейкоцитов и макрофагов, титр лизоцима в крови, стимулирует неспецифическую резистентность к инфекциям, вызванным сальмонеллами, листериями, клебсиеллами, эшерихиями, стафилококками, бруцеллами, риккетсиями, возбудителями туляремии и некоторых других заболеваний (23). Согласно данным клинических испытаний, проведенных специалистами 10 различных клиник РФ, при бактериальных инфекциях, респираторных заболеваниях, энтеритах различной этиологии и энтероколитах собак и кошек применение сальмозана позволило значительно сократить сроки лечения и повысить эффективность терапии. Сальмозан целесообразно применять как препарат, стимулирующий иммунитет и неспецифическую резистентность. При лечении гнойных и рваных ран применение сальмозана позволило существенно сократить срок лечения, отмечено снижение отечности, уменьшение гнойного экссудата в первые 2-3 дня, выздоровление наступало в полтора раза быстрее.
Способность сальмозана активировать макрофаги и стимулировать продукцию специфических антител В-лимфоцитами и обуславливает то, что сочетание сальмозана с ИМД, обладающими противовирусной активностью, может, при своевременно начатом лечении, предотвратить развитие вторичных инфекций. Показано, что применение сальмозана в сочетании с такими ИМД, как фоспренил, максидин, гамапрен, гамавит, иммунофан, кинорон, не только существенно повышает эффективность лечения панлейкопении, герпесвирусных инфекций и калицивироза кошек, чумы плотоядных и парвовирусного энтерита собак, а также кожных, респираторных, гнойных и некоторых иных заболеваний, но и позволяет снижать дозы антибиотиков и сократить курс антибиотикотерапии (21). При этом отмечено, что ампиокс, бензилпенициллин и другие антибиотики при применении сальмозана действуют гораздо эффективнее.
При выборе препаратов для лечения бактериальных, вирусных и смешанных инфекций важны и другие, вспомогательные функции ИМД. В частности, при инфекциях, сопровождающихся поражением желудочно-кишечного тракта (сальмонеллез, энтериты различной этиологии, инфекционный гепатит, панлейкопения и др.), большое значение имеет обезвреживание токсинов, обильно поступающих в организм в связи с дисфункцией кишечника. Очевидно, что при таких заболеваниях показаны такие ИМД, как фоспренил, достим, а также нуклеинат натрия или гамавит.
При лечении хламидиоза хорошие результаты получены при использовании совместно с антибиотиками таких ИМД, как максидин, фоспренил или иммунофан в сочетании с гамавитом (9). По-видимому, это объясняется описанными выше механизмами действия данных ИМД, поскольку решающая роль в выздоровлении от хламидийной инфекции принадлежит Th1-иммунному ответу, продуктами активации которого являются IL-2, ФНОβ и вырабатываемый Th1 активированными макрофагами — ИФНγ, который не только ингибирует размножение хламидий, но и стимулирует выработку IL-1 и IL-2.